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藥包材質(zhì)量穩(wěn)定性要求

《藥品質(zhì)量生產(chǎn)管理規(guī)范（2010年修訂）》第一章第三條規(guī)定，“本規(guī)范作為質(zhì)量管理

體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在……確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。”

第二章第六條規(guī)定，“企業(yè)高層管理人員應(yīng)當(dāng)確保實現(xiàn)既定的質(zhì)量目標(biāo)，不同層次的人員以及供應(yīng)商、經(jīng)銷商應(yīng)當(dāng)共同參與并承擔(dān)各自的責(zé)任。”

其實，藥品質(zhì)量的持續(xù)穩(wěn)定雖然是對藥品生產(chǎn)質(zhì)量的要求，也是對直接接觸藥品的包裝材料的生產(chǎn)質(zhì)量的要求。這是因為藥品質(zhì)量取決于生產(chǎn)工藝、原輔材料、包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境等多種因素，其中直接接觸藥品的包裝材料是重要因素之一。而且，在《藥品質(zhì)量生產(chǎn)管理規(guī)范（2010年修訂）》中，關(guān)于直接接觸藥品的包裝材料的管理與控制要求已經(jīng)和原輔材料是一樣的了。

為了實現(xiàn)這項要求，制藥企業(yè)必定要對責(zé)任進行分解，其中藥包材的質(zhì)量責(zé)任主要由藥包材企業(yè)承擔(dān)。

《藥品質(zhì)量生產(chǎn)管理規(guī)范（2010年修訂）》發(fā)布之日，國家食品藥品監(jiān)督管理局就下發(fā)通知：自2011年3月1日起，凡新建藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建（改、擴建）車間均應(yīng)符合《藥品質(zhì)量生產(chǎn)管理規(guī)范（2010年修訂）》的要求。現(xiàn)有藥品生產(chǎn)企業(yè)血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品的生產(chǎn)，應(yīng)在2013年12月31日前達到《藥品質(zhì)量生產(chǎn)管理規(guī)范（2010年修訂）》的要求。其他類別藥品的生產(chǎn)均應(yīng)在2015年12月31前達到《藥品質(zhì)量生產(chǎn)管理規(guī)范（2010年修訂）》的要求。

面對國家對藥品生產(chǎn)企業(yè)提出的諸多要求，藥包材企業(yè)作為藥品生產(chǎn)企業(yè)的主要供應(yīng)商，必須充分認識到藥包材質(zhì)量穩(wěn)定性管理的重要性和迫切性，并及時采取措施以滿足這項要求。

目前藥包材企業(yè)普遍規(guī)模較小，對藥包材質(zhì)量管理相關(guān)理論的研究還不完善，僅局限于

滿足國家食品藥品監(jiān)督管理局第13號令的審查要求，以此取得注冊證，然后通過GB/T19001質(zhì)量體系認證，就認為達到了質(zhì)量穩(wěn)定性要求。實際上，如果不能按照科學(xué)的管理方法對藥包材質(zhì)量進行穩(wěn)定性管理，藥包材質(zhì)量缺陷的發(fā)生頻率就很高，這樣就只能依靠價格優(yōu)勢來搶占市場，給藥品質(zhì)量的穩(wěn)定性帶來較大隱患。

控制論分析

ISO/TC176組織發(fā)布了質(zhì)量管理八項原則的第五項為“管理的系統(tǒng)方法”。也就是說企業(yè)的質(zhì)量管理工作要作為一個系統(tǒng)來管理，這樣才能對產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性進行有效控制。而要想達到這個目的，就必須引進控制論。

錢學(xué)森指出：“控制論的對象是系統(tǒng)”；“為了實現(xiàn)系統(tǒng)自身的穩(wěn)定和功能，系統(tǒng)需要取得、使用、保持和傳遞能量、材料和信息，也需要對系統(tǒng)的各個構(gòu)成部分進行組織”；“控制論研究系統(tǒng)各個部分如何進行組織，以便實現(xiàn)系統(tǒng)的穩(wěn)定和有目的的行為”。

控制論對系統(tǒng)穩(wěn)定性的控制主要有三種模型：前饋控制、同期控制和反饋控制（如圖1所示）。

             圖1 控制論對系統(tǒng)穩(wěn)定性的控制模型

同期控制是指偏差在剛剛發(fā)生或發(fā)生不久時，就能立即被測定出來，并迅速查明原因和采取糾正行為。例如，當(dāng)工序檢驗人員發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品缺陷時，應(yīng)立即通知生產(chǎn)人員加以調(diào)整，將問題消滅在萌芽狀態(tài)，以避免嚴(yán)重質(zhì)量事故的發(fā)生。

反饋控制是指分析工作的執(zhí)行結(jié)果，然后將結(jié)果與控制標(biāo)準(zhǔn)進行比較，當(dāng)發(fā)現(xiàn)已經(jīng)或即將出現(xiàn)的偏差后，分析其產(chǎn)生的原因以及對未來的可能影響，及時擬定糾正措施并予以實施，以防止偏差的繼續(xù)發(fā)展或再度發(fā)生。例如當(dāng)客戶投訴時，要及時查明原因并采取措施，以避免問題的再度發(fā)生。

因此，藥包材企業(yè)在質(zhì)量管理工作中，只有按照控制論的要求，采取前饋控制、同期控制和反饋控制三種，才能保證藥包材質(zhì)量的穩(wěn)定性，進而保證藥品質(zhì)量的穩(wěn)定。

實施辦法

1、體系文件的建立

藥包材企業(yè)應(yīng)按照GB/T19001質(zhì)量管理體系標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合國家藥監(jiān)局第13號令，建立

文件化的質(zhì)量體系。體系文件分為三級，即質(zhì)量手冊、程序文件、作業(yè)文件和相關(guān)記錄。其中質(zhì)量手冊是對質(zhì)量體系作概括表述、闡述及指導(dǎo)質(zhì)量體系實踐的主要文件，是企業(yè)質(zhì)量管理和質(zhì)量保證活動應(yīng)長期遵循的綱領(lǐng)性文件；程序文件是為進行某項活動或過程所規(guī)定的途徑而編寫的文件；作業(yè)文件在GMP的術(shù)語中通常又稱作標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP），主要是指經(jīng)批準(zhǔn)用來指導(dǎo)設(shè)備操作、維護與清潔、驗證、環(huán)境控制、取樣和檢驗等藥品生產(chǎn)活動的通用性文件。

2、變更控制體系的建立

有的藥包材企業(yè)認為進行到這一步質(zhì)量體系就已經(jīng)建立了，藥品質(zhì)量就有保障了，就可以高枕無憂了，實則不然。

質(zhì)量體系在運行過程中，當(dāng)初制定文件所依據(jù)的條件會發(fā)生變化，因此按照前饋控制的要求，體系文件也必須隨之進行變更，而且對變更必須進行控制，這樣才能使質(zhì)量體系文件符合實際情況，避免“兩張皮”現(xiàn)象。在體系運行過程中，還要隨時進行檢查，發(fā)現(xiàn)問題及時糾正，實行同期控制。此外，如果體系文件未得到嚴(yán)格執(zhí)行，就會導(dǎo)致偏差的產(chǎn)生，嚴(yán)重時甚至?xí)绊懏a(chǎn)品質(zhì)量，所以按照反饋控制的要求，必須對偏差進行控制，這樣才能完全實現(xiàn)對產(chǎn)品質(zhì)量的的穩(wěn)定性管理。

    因此，按照前饋控制模型，藥包材企業(yè)還必須在質(zhì)量體系當(dāng)中建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進行評估和管理。

3、變更控制流程

所有針對原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計算機軟件的變更，都必須履行申請、評估、審核、批準(zhǔn)的程序以后才能實施。質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)指定專人負責(zé)變更控制。

（1）評估

    評估變更對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分類（如主要、次要變更）。判斷變更所需的驗證、額外的檢驗以及穩(wěn)定性考察應(yīng)當(dāng)有科學(xué)依據(jù)。

（2）審核批準(zhǔn)

    與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的變更由申請部門提出后，應(yīng)當(dāng)經(jīng)過評估、制定實施計劃并明確實施職責(zé)，最終由質(zhì)量管理部門審核批準(zhǔn)。有的變更還需要經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)后方可實施。變更實施應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的完整記錄，確保在與變更相關(guān)的文件均已修訂以后再實施變更。質(zhì)量管理部門負責(zé)保存所有變更的文件和記錄。

  （3）監(jiān)控

    改變原輔料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其他影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素時，還應(yīng)當(dāng)對變更實施后最初的至少三個批次的產(chǎn)品質(zhì)量進行監(jiān)控。

按照同期控制模型，藥包材企業(yè)應(yīng)該要求執(zhí)行人員按規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)化程序完成工作，以保證業(yè)務(wù)處理質(zhì)量達到控制目標(biāo)和要求。同期控制要求按照控制的原則進行程序設(shè)置，所有的主要業(yè)務(wù)活動都要建立切實可行的辦理程序。例如，按照生產(chǎn)流程，每道工序的最終點為程序控制點，每道工序的終點的生產(chǎn)者為質(zhì)量控制者，其對不合格的加工、 不合格的配制有責(zé)任也有權(quán)提出改正，以使每個人在生產(chǎn)過程中都受到監(jiān)控。

同期控制可避免業(yè)務(wù)工作的無章可循、職責(zé)不清、相互推諉，有利于及時處理業(yè)務(wù)、提高工作效率，以及追究有關(guān)責(zé)任人的責(zé)任。

（4）偏差管理

按照反饋控制模型，藥包材企業(yè)還必須在質(zhì)量體系當(dāng)中建立偏差處理系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的偏差進行評估和管理。

企業(yè)各部門負責(zé)人應(yīng)當(dāng)確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法和操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。事實上，偏差的產(chǎn)生是不可避免的，因此應(yīng)當(dāng)建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施，并進行相應(yīng)記錄，使偏差降至最小。

　　對任何偏差都應(yīng)當(dāng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差），對重大偏差的評估還應(yīng)當(dāng)考慮是否需要對產(chǎn)品進行額外的檢驗以及對產(chǎn)品有效期的影響，必要時，應(yīng)當(dāng)對涉及重大偏差的產(chǎn)品生產(chǎn)進行穩(wěn)定性考察。

任何偏離生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)當(dāng)有記錄，并立即報告主管人員及質(zhì)量管理部門。重大偏差應(yīng)由質(zhì)量管理部門會同其他部門進行徹底調(diào)查，并做好調(diào)查報告。偏差調(diào)查報告應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字。此外，企業(yè)還應(yīng)當(dāng)采取預(yù)防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。質(zhì)量管理部門負責(zé)偏差的分類，保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄。

                                               作者：張軍（江蘇中金瑪泰醫(yī)藥包裝有限公司）